Хронический уретрогенный простатит и мужское бесплодие.

Частота бесплодных браков в общей популяции достигает 19%, примерно в половине из них бесплодие обусловлено мужским фактором.

Мужское бесплодие - полиэтиологичное заболевание. До сих пор не существует общепринятой единой классификации, учитывающей все его причины и симптомы. Причины бесплодия могут быть разделены на несколько групп по анатомическому признаку.

• Аномалии сперматозоидов тестикулярного происхождения (дефекты созревания гонад, генетические, врожденные аномалии, такие, как варикоцеле) или посттестикулярные (приобретенные или врожденные) препятствия для выведения сперматозоидов.

• Аномалии семенной плазмы, связанные с инфекционными процессами, ауто- или изоиммунизацией.

• Аномалии эякуляции.

• Так называемое идиопатическое бесплодие, вызванное неизвестными причинами, что требует применения новых и более сложных методов исследования.

Выяснение патофизиологических механизмов и причин бесплодия в каждом конкретном случае важно для выбора специфической терапии и возможности прогнозировать наступление беременности и ее исход.

Вопрос о связи хронического простатита и нарушений фертильности не имеет в настоящее время однозначного ответа. В связи с тем что предстательная железа продуцирует около 30% семенной жидкости, обеспечивающей жизнеспособность сперматозоидов, их транспорт и оплодотворяющую способность, логично предположить, что изменение секреторной активности железы должно приводить к изменениям фертильности. Воспалительные заболевания железы, приводящие к лейкоцитозу и возникновению аутоиммунных процессов, также являются существенными факторами, определяющими состояние репродукционной системы мужчин.

Для оценки мужской фертильности наиболее информативным и общепринятым первичным тестом является изучение параметров эякулята. Согласно инструкции ВОЗ (1992), для оценки оплодотворяющей способности эякулята используют макроскопические, микроскопические, биохимические и функциональные критерии.

К макроскопическим критериям относят время разжижения, вязкость, цвет, запах, объем эякулята.

Секреторная функция предстательной железы обеспечивает разжижение спермоплазмы за счет ферментов железы. В норме непосредственно после эякуляции образуется гель за счет секрета семенных пузырьков для предотвращения быстрой потери сперматозоидов из влагалища. Через 10 - 30 мин после эякуляции происходит разжижение геля, что необходимо для обеспечения нормальной подвижности сперматозоидов.

В лабораторных условиях разжижение проводят при 37 "С. Значительное увеличение времени разжижения или отсутствие разжижения свидетельствуют о воспалительных заболеваниях предстательной железы или семенных пузырьков и могут, по-видимому, служить причинами идиопатической астенозооспермии. После разжижения определяют вязкость эякулята с помощью вискозиметра или калиброванных пипеток, однако при обычном лабораторном исследовании эту процедуру упрощают и проводят с помощью стеклянной палочки: в норме длина тянущейся нити не должна быть более 2 см.

Степень мутности свежеполученного эякулята определяется количеством сперматозоидов. Цвет нормального эякулята - от молочно-белого до серовато-желтого. Он меняется в зависимости от времени воздержания и возраста. Зелено-желтый цвет обычно обусловлен наличием большого количества лейкоцитов при воспалительных заболеваниях желез урогенитального тракта. Такое состояние описывается как пиоспермия и требует дальнейшего микроскопического изучения.

Примесь эритроцитов крови изменяет цвет эякулята от красноватого до коричнево-бурого (гемоспермия или гематоспермия). Гемоспермия может быть ложной - при механическом повреждении или при воспалительных процессах заднего отдела уретры. При истинной гемоспермии происхождение эритроцитов определяется воспалительными заболеваниями желез, неспецифическими простатовезикулитами и локальными фибринолитическими процессами. Однако в первую очередь при гемоспермии необходимо исключить рак предстательной железы.

Запах эякулята в норме обозначают как "запах цветов каштана". Он обусловлен секретом железы; при ее атрофии запах отсутствует.

Нормальный объем эякулята после 3 - 5 дней полового воздержания должен составлять 2 - 6 мл. Объем менее 2 мл (гипоспермия) может быть обусловлен несколькими причинами: хроническими заболеваниями железы или семенных пузырьков [Schirren С., 1982], ретроградной эякуляцией, врожденным отсутствием железы или семенных пузырьков, дефицитом гонадотропинов либо окклюзией семявыносящих протоков. Гиперспермия - увеличение объема, превышающее 6 мл (до 10 мл); скорее всего, это не имеет патологического значения.

Кислотность среды играет большую роль в обеспечении нормальной подвижности и развитии оплодотворяющей способности сперматозоидов; рН семенной жидкости измеряют непосредственно после разжижения, в норме этот показатель должен быть равен 7,2 - 7,8. R.Urry (1985) считает, что повышение рН свыше 8,0 свидетельствует об острых воспалительных заболеваниях предстательной железы и семенных пузырьков, в то время как при хронических заболеваниях и окклюзии семявыносящего протока рН снижается до 7,0 и менее. Согласно данным других авторов [Куклина И.А., Миронова И.И., 1988], повышение рН до 9,0 - 10,0 свидетельствует о воспалительных заболеваниях предстательной железы, снижение до 6,0 - 6,5 - о воспалительных процессах семенных пузырьков и окклюзии семявыносящего протока.

При микроскопическом изучении эякулята определяют концентрацию и количество сперматозоидов, степень подвижности, морфологические качества сперматозоидов, наличие и классификацию клеток, имеющихся в эякуляте, помимо сперматозоидов, жизнеспособность сперматозоидов. Подсчет количества клеток и определение подвижности обычно проводят в счетной камере Горяева при малом увеличении (х100), морфологические исследования - на прижизненном препарате (х400) либо на окрашенных мазках. Для определения жизнеспособности применяют эозиновый тест.

Согласно инструкции ВОЗ (1992), эякулят нормальных фертильных мужчин должен иметь следующие параметры.

• Концентрация сперматозоидов - 20 млн/мл и более. При уменьшении количества сперматозоидов говорят об олигозооспермии (олигоспермии). В отечественной литературе принято определение олигозооспермии I степени (10-19 млн сперматозоидов в 1 мл) и олигозооспермии II степени (менее 10 млн/мл). Концентрация сперматозоидов более 250 млн/мл определяется как полиспермия. Азооспермия - полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте.

• Подвижность: при подсчете подвижности определяют количество сперматозоидов с активной прогрессивной подвижностью, т.е.:

с продвижением по прямой;
со слабой прогрессивной подвижностью;
с ротационной подвижностью;
неподвижные.

В норме соотношение подвижных и неподвижных сперматозоидов должно быть следующим: а - 25% и более; а + b - 50% и более; с + d - 50% и менее. Уменьшение подвижности сперматозоидов определяется как астено-зооспермия (астеноспермия).


• Количество морфологически нормальных сперматозоидов - 30% и более. Тератозооспермия (тератоспермия) - увеличение количества аномальных сперматозоидов более чем до 70%.
• Количество живых сперматозоидов - 75% и более. Некрозооспермия (некроспермия) - увеличение количества мертвых клеток более чем на 25%.
• Количество круглых клеток нелейкоцитарной природы должно составлять 2% от общего количества клеток препарата. У мужчин с хорошими показателями сперматогенеза это в основном сперматиды. Большое количество сперматоцитов свидетельствует о мейотических блоках, вызванных генетическими причинами или мутагенными факторами, действием токсичных веществ или лекарственных препаратов.


Наиболее частым симптомом хронических бактериальных простатитов является олигоастенозооспермия. H.Giamarellou и соавт. (1984) обнаружили ухудшение параметров спермы у 65% пациентов с клиническими симптомами хронического простатита. Сообщения о нарушении подвижности, морфологии и количества сперматозоидов у 9 из 14 больных хроническими абактериальными простатитами представлены P. Rigatti и соавт. (1990). О наличии олигозооспермии при хроническом простатите писали Л.Г.Барабанов (1989), R. Stanislavov и соавт. (1990) и др.

Напротив, методом ректального ультразвукового исследования установлено, что большинство мужчин с идиопатической низкой подвижностью сперматозоидов страдают бессимптомными хроническими простатовезикулитами [Purvis К., Christiansen E., 1993].

Количество лейкоцитов в нормальном эякуляте" не должно превышать IxlO6. Увеличение их числа называют лейкоцитоспермией (лейкоспермией). Среди лейкоцитов спермы превалируют гранулоциты (50 - 60%), макрофаги (20 - 30%), Т-лимфоциты (2 - 5%). Среди бесплодных пациентов лейкоспермия обнаружена в 10 -20% случаев.

Присутствие в эякуляте лейкоцитов является важным показателем воспалительных заболеваний половых желез. Однако четкая закономерность между присутствием лейкоцитов и выраженностью симптомов или степенью изменения предстательной железы, выявляемая методом трансректального УЗИ, прослеживается не всегда [Christiansen E., Purvis К., 1991].

Возможно, это связано со стадией заболевания. Так, E. Wright и соавт. (1994) пришли к выводу, что острый простатит индуцирует лейкоцитоспермию, которая при хроническом или абактериальном простатите проявляется эпизодически, ее спонтанное разрешение наблюдали E. Yanushpolsky и соавт. (1995), причем, по данным E. Christiansen (1993), "частота исчезновения из эякулята пероксидазно-положительных гранулоцитов не зависит от терапии антибиотиками". Что касается мужчин с нормально функционирующим генитальным трактом, то, как пишут К. Purvis и соавт. (1996), у них временные саморазрешающиеся воспалительные явления в эякуляте достаточно обычны.

Значение лейкоцитоспермии эякулята все еще остается недостаточно ясным. Некоторые авторы не наблюдали повреждений сперматозоидов в присутствии лейкоцитов. Так, G. Colpi и соавт. (1988) не нашли изменений параметров спермы у больных с лейкоцитоспермией и воспалением предстательной железы. Однако лейкоциты существенно влияли на жизнеспособность сперматозоидов.

Известны доказательства того, что лейкоциты неблагоприятно влияют на функции спермы и могут играть роль потенциального кофактора при развитии мужского бесплодия.

• Количество лейкоцитов в семенной плазме у бесплодных пациентов выше, чем у фертильных. Лейкоцитоспермия определяется и при бессимптомной инфекции урогенитального тракта. Противоречия в высказываниях различных авторов о роли инфекций урогенитального тракта в возникновении мужского бесплодия, по-видимому, могут объясняться ограничениями области применения различных тест-систем и разночтением результатов анализов.

• Имеются сообщения об уменьшении количества сперматозоидов и их подвижности при лейкоцитоспермии. Z. Leib и соавт. (1994) изучали 2 группы пациентов - контрольную группу добровольцев (101 человек) и группу пациентов с хроническим абактериальным простатитом (86 человек). Статистически достоверно показано различие параметров подвижности, морфологических характеристик, маркеров предстательной железы и содержания лейкоцитов. Кроме того, установлена корреляция между продолжительностью заболевания и морфологическими дефектами сперматозоидов. После лечения антибиотиками содержание лейкоцитов и морфологические характеристики спермы нормализовались, хотя авторы не отметили изменений в количестве успешных беременностей после лечения [Lewis-Jones D. et al., 1996].

• Наличие лейкоцитов ухудшает показатели функциональных тестов (тест пенетрации ооцитов хомячка и др.) и служит прогностическим фактором при неудачах оплодотворения in vitro [Wolff H., 1995].

Лейкоцитоспермия часто бывает бессимптомной, поэтому трудно определить ее происхождение, но частое обнаружение при ней низкого количества лимонной кислоты позволяет думать о бессимптомном простатите.

Механизмы, изменяющие функции сперматозоидов при лейкоцитоспермии in vitro, также остаются невыясненными.

Исследования последних лет позволяют предположить, что в этом процессе могут играть роль кислородные радикалы (ROS, reactive oxigen species), представляющие собой продукты метаболитов кислорода - анион супероксида (O2 -), перекись водорода Н2О2 и гидроксильный радикал ОН-. F.Mazzilli и соавт. (1994) показали, что содержание анионов супероксида О2~ значительно выше по сравнению с нормальными фертильными мужчинами при варикоцеле, при положительных бактериологических культурах спермы, при идиопатическом бесплодии, но не у пациентов с крипторхизмом после вазэктомии. Наблюдалась прямая корреляция содержания О2 с уровнем лейкоцитов и неподвижных сперматозоидов [Shekarriz M. et al., 1995].

Кислородные радикалы у человека продуцируются не только лейкоцитами, но также морфологически либо функционально аномальными сперматозоидами. A.Agarwal и соавт. (1994) показали, что в группе пациентов с идиопатическим бесплодием без признаков лейкоцитоспермии количество кислородных радикалов выше, чем у нормальных фертильных пациентов, что коррелировало с низкой подвижностью и аномальной морфологией сперматозоидов.

Следует отметить, что присутствующие в семени нейтрофилы представляют собой значительно более важный источник ROS, чем сперматозоиды [Aitken R. et al., 1994].

Основным повреждающим фактором для сперматозоидов является перекись водорода. Низкие концентрации перекиси водорода не влияют на жизнеспособность сперматозоидов, но вызывают уменьшение подвижности главным образом за счет угнетения внутриклеточной АТФ и последующего уменьшения фосфорилирования кинематических белков жгутика. Высокие концентрации перекиси водорода реагируют с фосфолипидами клеточных мембран, индуцируя перекисное окисление жирных кислот и другие продукты деградации, приводящие к гибели клеток.

В опытах in vitro установлено, что нейтрофилы в концентрации 0,6 млн/мл (в 3 раза меньше нормальных показателей по инструкции ВОЗ) вызывают 35% уменьшение подвижности сперматозоидов и продуцируют ROS в 100 раз больше, чем в образцах спермы от бесплодных мужчин [Kovalski N. et al., 1992]. Отсутствие ярко выраженного повреждающего эффекта in vivo объясняется наличием в сперматозоидах и спермоплазме защитной системы, регулирующей концентрацию ROS, которая включает в себя такие ферменты, как супероксид дисмутаза, каталаза, глютатион-пероксид редуктаза, а также ряд антиоксидантов (альбумин, глутатион, пируват, витамины Е и С). Защитные способности семенной плазмы имеют значительные индивидуальные колебания [Kovalski N. et al., 1992]. В семенной плазме бесплодных мужчин уровень антиоксидантов значительно ниже, чем у фертильных мужчин [Lewis S. et al., 1995].

При бесплодии, связанном с повышенным уровнем кислородных радикалов в сперме, отмечается терапевтический эффект антиоксидантов, влияющих на уровень ROS. Так, после орального приема витамина Е и повышения его уровня в крови функциональный тест прикрепления к zona pellucida неоплодотворенной яйцеклетки человека становился положительным [Kessopoulou Е. et al., 1995] Способность антиоксидантов восстанавливать нормальную подвижность сперматозоидов отмечали также Н. Baker и соавт. (1996). Положительную корреляцию с процентом нормальных сперматозоидов наблюдали при измерении в спермоплазме количества аскорбиновой кислоты, отрицательную - при хемилюминесценции, являющейся количественным тестом определения гранулоцитов [Thiele J. et al., 1995].

В то же время ROS необходимы для нормального процесса оплодотворения. Многие авторы отмечают, что ROS играют основную роль в процессах гиперактивации сперматозоидов, ведущей к капацитации и развитию акросомной реакции. У бесплодных больных с нормальными показателями спермограммы и спонтанной гиперактивацией значительно снижены показатели защитной антиоксидантной системы [Lamirande E., Garnon С., 1995]. Добавление антиоксидантов предотвращает гиперактивацию.

Противоположные данные получены P.Chan и соавт. (1994), которые считают, что действие пероксидазоположительных лейкоцитов на сперму, напротив, ведет к уменьшению гиперактивационной подвижности, не повреждая мембраны головки и жгутика сперматозоида. Расхождение результатов, повидимому, объясняется различными условиями проведения эксперимента (временем экспозиции сперматозоидов с лейкоцитами, их концентрацией). Однако ясно, что для нормального функционирования сперматозоидов необходимо соблюдение тонкого равновесия между продукцией ROS и системой, обеспечивающей их разрушение. Избыток лейкоцитов, производящих ROS, нарушает эту сбалансированную в норме систему, приводя к иммобилизации сперматозоидов и нарушению их оплодотворяющей способности.

Как указывалось ранее (глава 2), при хроническом простатите в секрете железы не только уменьшается уровень водорастворимых биоокислителей (цинк, лимонная кислота), но и значительно снижается интенсивность окислительных процессов с повышением концентрации водородных ионов и снижением почти в 2 раза АОА секрета железы [Ткачук В.Н. и др., 1989; Глузмин М.И., 1991; Colleen S., Mardch P.-A., 1984].

Пока неизвестно, каким образом отдельные компоненты секрета железы влияют на состоячие сперматозоидов в норме. Имеются разрозненные сведения о связи отдельных компонентов секрета с определенными функциональными параметрами сперматозоидов. Так, G.Ahlgen и соавт. (1995) наблюдали нарушения секреторной функции предстательной железы (уменьшение концентрации цинка, ПСА, ПКФ) у больных с олигоастенозооспермией и нормальным уровнем половых гормонов - тестостерона, лютеинизирующего гормона и др. A.Carpino и соавт. (1994) выявили снижение концентрации маркеров железы (цинка, ПСА, ПКФ) у больных с идиопатической астенозооспермией.

Функция продуктов секрета предстательной железы зависит не только от транспорта сперматозоидов. Установлено, что от 2 до 67% простатического цинка связано со сперматозоидами посредством лигандных белков с высокой молекулярной массой. Снижение количества связанного с хроматином цинка приводит к уменьшению стабильности хроматина, что может быть причиной неудач оплодотворения и развития плода [Kjellberg S. et al., 1992].

Неблагоприятное влияние на сперматозоиды оказывает слизь, появляющаяся в значительном количестве в секрете предстательной железы и семенных пузырьков при хроническом простатите; не подвергаясь разрушению, слизь создает препятствие для подвижности сперматозоидов [Ковалев Ю.Н., 1971].

В последние годы появляется все больше данных о роли аутоиммунных процессов в развитии мужского бесплодия. Аутоиммунные процессы, развитие которых обусловлено особенностями иммунологических процессов мужского генитального тракта, служат причиной примерно 10% случаев возникновения субфертильности у мужчин [Sedor J., Hirsch I., 1994].

Как известно, сперматозоиды продуцируются сперматогенным эпителием только при достижении половой зрелости, т.е. значительно позднее того времени, когда у новорожденных формируется толерантность к ауто-антигенам. Следовательно, спермоспецифические антигены являются иммуногенами у взрослых мужчин. Тот факт, что у большинства из них не образуются аутоантитела к сперматозоидам, объясняется наличием гематотестикулярного барьера. Однако этот барьер, обусловленный плотными контактами между клетками Сертоли (сустентоцитами), нарушается в некоторых зонах и не всегда может обеспечить разделение внутри- и экстрагенитальных компонентов генитального тракта [Witkin S.S. et al., 1996]. Аккумуляция CD8+ супрессорных/цитотоксических Т-лимфоцитов в мужском генитальном тракте позволила M.El-Demeiry и R.James (1988) предположить, что эти клетки функционируют как активные ингибиторы иммунного ответа к спермантителам. По-видимому, супрессия аутоиммунных процессов может осуществляться несколькими путями. В частности, сперматозоиды могут индуцировать продукцию противовоспалительных цитокинов [Witkin S.S. et al., 1996]. Ингибирование иммунного ответа снимается при травмах, воспалительных заболеваниях инфекционного и неинфекционного происхождения локальной инфекции, когда нарушается целостность гематотестикулярного барьера. У мужчин с иммуноинфертильностью не было обнаружено иммуносупрессирующей активности семенной плазмы, тогда как при бесплодии, вызванном другими причинами, отмечена ее высокая иммуносупрессирующая активность [Mayan R. et al., 1995].

Как мы указывали в главе 2, большое количество урогенитальных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов может быть причиной простатитов. Некоторые из них, главным образом C.trachomatis и U.urealiticum, выявляются у пациентов с идиопатическим бесплодием значительно чаще, чем в контрольной группе [Mosli H. et al., 1996]. А.В. Brimmеr и соавт. (1983), N. Jalil и соавт. (1988) выявили хронический бессимптомный простатит (главным образом хламидийный и уреаплазменный) у каждого из обследованных больных с нарушениями в спермограмме. Так, К. Yoshida и соавт. (1994) в образцах спермы 94 бесплодных асимптоматических мужчин установили воспалительный процесс генитального тракта определением эластазы полиморфно-ядерных нейтрофилов в семенной плазме. У 8 из них методом ПЦР обнаружен геном C.trachomatis. При этом антиген не определялся методом ИФА ("Chlamydiazyme").

В последние годы появляется все больше доказательств того, что C.trachomatis - один из основных этиологических агентов, вызывающих хронические простатиты. Антихламидийные IgA к C.trachomatis определяются в секрете предстательной железы и в спермоплазме [Mazzoli S. et al., 1996]. При этом отмечается статистически достоверное увеличение показателей титра IgA в семени по сравнению с титром в сыворотке крови. IgG в семенной плазме определяется в единичных случаях, а в сыворотке крови - при наличии острого инфекционного процесса. Согласно мнению вышеупомянутых авторов, а также нашим собственным исследованиям высокий уровень IgA в семенной жидкости является лучшим маркером хронических хламидийных простатитов.

После успешного лечения острого хламидиоза титры IgG в крови и IgA в семенной плазме персистируют в течение нескольких месяцев, что следует учитывать в клинической практике, обследуя парные сыворотки с интервалом несколько недель и прослеживая динамику изменения антихламидийных антител.

Появление антихламидийных антител в сперме связано с активацией Т-хелперов в мужском генитальном тракте, что может вести к образованию антиспермальных аутоантител и иммунологическому бесплодию [Munos M., Witkin S.S., 1995]. Бессимптомная инфекция С. trachomatis у мужчин с идиопатическим бесплодием, в анамнезе которых отсутствовала хламидийная инфекция, выявляется достаточно часто (около 25%) и коррелирует с наличием антиспермальных антител [Witkin S.S. et al., 1995].

Хламидийная инфекция индуцирует выработку воспалительных цитокинов, таких, как γ-интерферон, интерлейкины (IL6, IL2), которые могут не только элиминировать хламидийную инфекцию in vitro, но и приводить к формированию их персистенции [Beatty W.L. et al., 1993]. При этом нормальный продуктивный жизненный цикл хламидий, состоящий из регулярной смены инфекционных метаболически неактивных ЭТ и внутриклеточных метаболически активных неинфекционных РТ, ингибируется на внутриклеточной фазе с образованием аномальных РТ. Наличие таких аномальных форм недавно было продемонстрировано in vivo [Брагина Е.Е. и др., 1995].

Иммуногистохимическими исследованиями было показано изменение антигенного состава аномальных персистирующих форм хламидий - отсутствие основного видоспецифического антигена наружной мембраны хламидий (МОМР) и увеличение экспрессии белка теплового шока - hsp60 [Beaty W.L. et al., 1994]. Белки теплового шока представляют собой высококонсервативные белки, обнаруженные в клетках как прокариот, так и эукариот. Их функция до конца не выяснена, однако известно, что синтез белков теплового шока увеличивается не только в ответ на повышение температуры, но также и при других стрессовых факторах. Особый интерес к белкам теплового шока связан с их высокой консервативностью и иммуногенностью. При длительных или повторяющихся экспозициях бактериального hsp60, которые, по-видимому, осуществляются при персистирующей бессимптомной хламидийной инфекции, может включаться иммунитет к консервативным иммуногенным участкам человеческого hsp60 [Witkin S.S. et al., 1994] и провоцироваться аутоиммунный ответ к собственным белкам организма-хозяина. Установлена связь между присутствием hsp60, антиспермальных аутоантител и бессимптомной инфекцией C.trachomatis [Munoz M. et al., 1996]. Кроме того, у мужчин с аутоиммунными нарушениями сперматогенеза обнаружены реакции клеточного иммунитета к консервативным эпитопам хламидиальных и человеческих hsp60 [Witkin S.S. et al., 1996]. Иммунологическое бесплодие, развивающееся как следствие аутоиммунных процессов в предстательной железе, клинически часто протекает как идиопатическое.

Итак, воспалительные заболевания желез мочеполового тракта и в первую очередь хронический уретрогенный простатит - одна из наиболее частых причин бесплодия. Тщательное выявление и успешное лечение даже бессимптомно протекающих хронических простатитов, простатовезикулитов и т.д. - путь к восстановлению утраченной фертильности [Giamarellou H. et al., 1984].


Оглавление